Treatment of knee osteoarthritis with a new formulation of a fixed-dose combination of glucosamine sulfate and bovine chondroitin: a multicenter, randomized, single-blind, non-inferiority clinical trial

Abstract Objectives: To compare the efficacy and safety of a new formulation of a fixed dose combination of glucosamine sulfate (GS; 1500 mg) and bovine chondroitin sulfate (CS; 1200 mg) versus the reference product (RP) in patients with knee osteoarthritis (OA). Methods: In this multicenter, randomized, single-blind trial, 627 patients with knee osteoarthritis (OA)—Kellgren-Lawrence grades 2 or 3 and mean score ≥ 40 mm in the WOMAC pain subscale—were randomized to receive GS/ CS or the RP for 24 weeks. The primary efficacy endpoint was the absolute change in WOMAC pain subscale score. The secondary endpoints included the following: WOMAC total and subscale scores, overall assessment of the disease by the patient and the investigator, SF-12 score, OMERACT-OARSI response rate to the treatment, and rescue medication use. Results: Mean reductions of WOMAC pain score were - 35.1 (sd = 23.2) mm in the GS/CS group and - 36.5 (sd = 24.9) mm in the RP group. The difference between the adjusted means of both treatments confirmed the noninferiority of GS/CS versus the RP. Improvement was observed in pain, stiffness, physical function and total WOMAC score, as well as in overall OA assessment by the patient and the investigator for both groups. No improvement was observed in SF-12. The rate of OMERACT-OARSI responders was 89.4% in GS/CS group and 87.9% in the RP group. Headache and changes in glucose tolerance were the most frequent treatment-related adverse events. Conclusions: The new formulation of a fixed-dose combination of glucosamine sulfate and bovine chondroitin sulfate was non-inferior to the RP in symptomatic treatment of knee OA, with a high responder rate and good tolerability profile. Trial registration: ClinicalTrials.gov; Registration number NCT02830919; Date of registration: July 13, 2016; First randomization date: December 05, 2016).(AU)

Partnership for productive development of biosimilar products: perspectives of access to biological products in the Brazilian market / Parceria para o desenvolvimento produtivo com produtos biossimilares: perspectivas de acesso a produtos biológicos no mercado brasileiro

ABSTRACT The manufacturing process for biological products is complex, expensive and critical to the final product, with an impact on their efficacy and safety. They have been increasingly used to treat several diseases, and account for approximately 50% of the yearly budget for the Brazilian public health system. As the patents of biological products expire, several biosimilars are developed. However, there are concerns regarding their efficacy and safety; therefore, the regulatory agencies establish rules to approve and monitor these products. In Brazil, partnership programs between national government-owned companies and private technology holders have been implemented, aiming at knowledge sharing, capacity-building and technological transfer. Such partnerships locally promote manufacturing of these strategic drugs at reduced costs to the public health system. These agreements offer mutual advantages to both the government and patent holders: for the former, a biotechnological development flow is established and enables potential cost reduction and self-sufficient production; whereas for the latter, exclusive sales of the product are ensured during technological transfer, for a fixed period.

RESUMO O processo de manufatura de produtos biológicos é complexo, oneroso e crítico para o produto final, com impacto em sua eficácia e segurança. Seu uso está sendo cada vez mais ampliado no tratamento de diversas doenças, e cerca de 50% do orçamento anual do sistema de saúde público brasileiro é consumido por tais produtos. Com o término da proteção de patentes de produtos biológicos diversos, estão sendo desenvolvidos os biossimilares. Porém, há preocupações relacionadas com sua eficácia e segurança, fazendo com que os órgãos reguladores criem regulamentações para sua aprovação e monitoramento. No Brasil, estão sendo implantados programas de parceria entre laboratórios públicos nacionais e laboratórios detentores de tecnologia, objetivando a obtenção de conhecimento, capacitação profissional e transferência desta tecnologia. Tais parcerias visam à produção local destes medicamentos estratégicos a um custo reduzido para o Sistema Único de Saúde. Os acordos oferecem vantagens mútuas para o governo e o laboratório detentor da patente do produto biológico: ao primeiro, estabelece-se um fluxo de desenvolvimento biotecnológico, que possibilita potencial redução de custos e autossuficiência na produção, enquanto ao segundo garante-se a exclusividade da venda do produto durante a transferência da tecnologia por um prazo estabelecido.

Bone health in cerebral palsy and introduction of a novel therapy / A saúde do osso na paralisia cerebral e a introdução de uma nova terapia

ABSTRACT Objective To assess the bone health status of children with cerebral palsy and the therapeutic effect of denosumab in a subgroup of children with cerebral palsy and decreased bone mass. Methods Children with cerebral palsy were evaluated according to their motor disability score (classification system gross motor functions III to V), bone density and bone turnover markers. Dual X-ray energy absorption was used to measure the lumbar spine, and total body, except the head. Thereafter a group of children with cerebral palsy and osteoporosis was treated with denosumab, a fully human monoclonal antibody. Bone turnover markers were measured before and three months after treatment. Results Reduction in bone mineral density was observed, particularly in children with greater impairment evaluated by the motor score. Decreased bone turnover markers were found in a selected group of children three months after exposure to denosumab. Conclusion Bone loss was present in children with significant impairment of motor function, as well as decreased serum levels of bone resorption markers with new forms.

RESUMO Objetivo Avaliar o estado de saúde dos ossos em crianças com paralisia cerebral e o efeito terapêutico do denosumabe em um subgrupo de crianças com paralisia cerebral e redução da massa óssea. Métodos Crianças com paralisia cerebral foram avaliadas de acordo com seu escore de incapacidade motora (sistema de classificação para funções motoras grossas, de III a V), e marcadores de turnover ósseo. Dual de absorção de energia de raios X foi utilizado para medir a coluna lombar e total do corpo menos cabeça. Posteriormente, um grupo de crianças com paralisia cerebral e osteoporose foi tratado com denosumabe, um anticorpo monoclonal totalmente humano. Marcadores de remodelação óssea foram medidos antes e três meses após o tratamento. Resultados Houve uma redução da densidade óssea, particularmente em crianças com maior comprometimento do escore motor; os marcadores de remodelação óssea diminuíram em um grupo selecionado de crianças três meses depois de terem sido expostas ao denosumabe. Conclusão A perda óssea esteve presente em crianças com importante comprometimento das funções motoras, além da redução nos níveis séricos de marcadores de reabsorção óssea com novos tratamentos.

Comparison of thromboprophylaxis patterns in arthroplasty in public and private hospitals / Comparação entre padrões de tromboprofilaxia na artroplastia em hospitais público e privado

Objective To compare therapy for prophylaxis of venous thromboembolism and costs related to hospitalization of patients undergoing total knee and hip replacement within the context of the Brazilian health system.Methods A retrospective study of patients undergoing arthroplasty in 2010 in a public hospital and two private hospitals in the state of São Paulo, conducted by means of medical record review. Costs were estimated based on the use of health care resources during hospitalization. A descriptive analysis was performed using frequency and mean (standard deviation) according to the type of care delivered (by public or private organization).Results A total of 215 patients were evaluated, and 56.3% were submitted to knee surgery and 43.7%, to hip replacement. Approximately 88% and 98% of patients from public and private health services, respectively, received some form of venous thromboembolism prophylaxis, and enoxaparin was the drug most widely used in both systems. The total cost of prophylaxis was R$ 1,873.01 (R$ 26.38 per patient) in the public service and R$ 21,559.73 (R$ 163.33 per patient) in the private service. For the individuals who presented with thromboembolism, the average cost of hospitalization was R$ 6,210.80 and R$ 43,792.59 per patient in public and private health services, respectively.Conclusion Thromboembolism prophylaxis in patients undergoing arthroplasty is most commonly used in the private health services than public organizations, despite its high costs in both services. The cost per patient with thrombosis during hospitalization was higher than the total cost of prophylaxis, suggesting that prevention is associated to better cost-benefit ratio.

Objetivo Comparar a terapia para profilaxia de tromboembolismo venoso e os custos de pacientes submetidos à artroplastia total de joelho e de quadril dentro do sistema de saúde brasileiro.Métodos Estudo retrospectivo com pacientes submetidos à artroplastia no ano de 2010, em um hospital público e dois hospitais privados no Estado de São Paulo, por meio da revisão de prontuários. Os custos foram estimados com base na utilização de recursos em saúde durante a hospitalização. Análise descritiva de frequência e média (desvio padrão), de acordo com o tipo de atendimento em saúde (público ou privado).Resultados Um total de 215 pacientes foram avaliados, sendo 56,3% submetidos à cirurgia de joelho e 43,7% à cirurgia de quadril. Cerca de 88% e 98% dos pacientes provenientes do serviço público e privado de saúde, respectivamente, receberam algum tipo de profilaxia para tromboembolismo, sendo a enoxaparina o medicamento mais utilizado em ambos sistemas. O custo total da profilaxia foi de R$ 1.873,01 (R$ 26,38 por paciente) no serviço público e R$ 21.559,73 (R$ 163,33 por paciente) no serviço privado. Para os indivíduos com tromboembolismo, o custo médio da internação foi de R$ 6.210,80 e R$ 43.792,59 por paciente atendido nos serviços de saúde público e privado, respectivamente.Conclusão A profilaxia em pacientes submetidos à artroplastia é mais utilizada em pacientes do serviço de saúde privado do que público, apesar dos altos custos em ambos os serviços. Os pacientes com tromboembolismo tiveram um custo maior do que aqueles apenas com profilaxia, mostrando que a prevenção está associada a um maior custo-benefício.

Biossimilares: uma discussão de controvérsias / Biossimilars: a discussion on the controverses

Com o vencimento da patente dos três primeiros anti-TNFs o interesse comercial para o desenvolvimento de cópias conhecidas como biossimilares despertou grande interesse e se encontra em desenvolvimento. No Brasil, a regulação prevê que um verdadeiro biossimilar seja aquele que tenha estudos adequadamente bem feitos de comparação com o produto original (inovador). Entretanto, em alguns países da América Latina, a intenção de cópias (biocópias) foi registrada e está disponível no mercado. No artigo, fazemos uma exposição ampla sobre o momento atual e como o reumatologista deve atualizar-se com a nova perspectiva dos biossimilares.

Use of rituximab as a treatment for systemic lupus erythematosus: retrospective review / Utilização do rituximabe como tratamento para o lúpus eritematoso sistêmico: avaliação retrospectiva

Objective : To report the experience in three Brazilian institutions with the use of rituximab in patients with different clinical forms of lupus erythematosus systemic in activity. Methods : The study consisted of a sample of 17 patients with LES, who were already being treated, but that at some stage of the disease showed refractory symptoms. The patients were subdivided into groups according to the clinical manifestation, and the responses for the use of rituximab were rated as complete, partial or no response. Data were collected through a spreadsheet, and used specific parameters for each group. The treatment was carried on by using therapeutic dose of 1g, and repeating the infusion within an interval of 15 days. Results : The clinical responses to rituximab of the group only hematological and of the group only osteoarticular were complete in all cases. In the renal group there was a clinical complete response, two partial and one absent. In the renal and hematological group complete response, there was one death and a missing response. The pulmonary group presented a complete response and two partial. Conclusion : The present study demonstrated that rituximab can bring benefits to patients with lupus erythematosus systemic, with good tolerability and mild side effects; it presented, however, variable response according to the system affected. .

Objetivo : Relatar a experiência obtida em três instituições brasileiras com o uso do rituximabe em pacientes com diferentes formas clínicas de lúpus eritematoso sistêmico em atividade. Métodos : Estudo composto por amostra de 17 pacientes portadores de lúpus, que já faziam tratamento, mas que, em algum momento da evolução da doença, apresentaram sintomas refratários. Os pacientes foram subdivididos em grupos de acordo com o acometimento clínico que motivou o uso do imunobiológico, e a resposta ao uso do rituximabe foi classificada como completa, parcial ou ausente. Os dados foram coletados por meio de uma planilha padronizada, sendo utilizados parâmetros específicos para cada grupo. O tratamento foi padronizado com dose terapêutica de 1g, com repetição da infusão em um intervalo de 15 dias. Resultados : As respostas clínicas ao rituximabe dos grupos apenas hematológico e do apenas osteoarticular foi completa em todos os casos. No grupo renal, houve uma resposta clínica completa, duas parciais e uma ausente. No grupo renal e hematológico, houve uma resposta completa, um óbito e uma resposta ausente. O grupo pulmonar apresentou um caso de resposta clínica completa e dois parciais. Conclusão : O presente estudo demonstrou que rituximabe pode trazer benefícios aos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, com tolerabilidade boa e efeitos colaterais brandos, apresentando, contudo, resposta variável, de acordo com o sistema acometido. .

Taxas de retenção de infliximabe e tocilizumabe no período de 3 anos em um hospital brasileiro / Retention rates of infliximab and tocilizumab during a 3-year period in a Brazilian hospital

OBJETIVO: Comparar a eficácia e período de uso de tocilizumabe e infliximabe no tratamento de pacientes com artrite reumatoide. MÉTODOS: Foi comparado o tempo de uso de dois biológicos com diferentes mecanismos de ação no tratamento de pacientes com artrite reumatoide. RESULTADOS: Ambos os biológicos se mostraram eficazes, mas o tempo de uso sem perda de eficácia foi maior com tocilizumabe quando comparado ao infliximabe. CONCLUSÃO: Tocilizumabe mantém um período de uso significativamente maior do que infliximabe em pacientes com artrite reumatoide tratados em uma única instituição.

OBJECTIVE: To compare the efficacy and the period of use of tocilizumab and infliximab during treatment of rheumatoid arthritis patients. METHODS: The period of use of two biologics with different mechanisms of action were compared in treatment of rheumatoid arthritis patients. RES: ULTS: Both medications showed efficacy, but the period of use with no loss of efficacy was longer in patients receiving tocilizumab when compared to infliximab. CONCLUSION: Tocilizumab maintains a period of use significantly longer as compared with infliximab in patients with rheumatoid arthritis treated at a single organization.

A história natural da artroplastia de quadril e joelho no Hospital Abreu Sodré - AACD (2008-2009) / The natural history of total hip and knee replacement on Hospital Abreu Sodré - AACD (2008- 2009)

O perfil perioperatório dos pacientes submetidos à artroplastia é escasso na literatura. Em nosso estudo analisamos exclusivamente e de forma retrospectiva o período perioperatório em 323 pacientes que foram submetidos à artroplastia total de quadril e joelho em nossa instituição. Nosso estudo mostra que as comorbidades perioperatórias diminuíram substancialmente com menor risco de tromboembolismo, ausência imediata de infecção, menor tempo de hospitalização e diminuição na indicação para artroplastia total em pacientes com artrite reumatoide.

Livedo reticular associado com Anemia Hemolítica Autoimune: remissão prolongada induzida pelo Transplante de Células-Tronco do Sangue Periférico com recaída após 10 anos e restauração dos níveis de hemoglobina por rituximabe / Livedo reticularis associated with autoimmune hemolytic anemia: prolonged remission induced by peripheral blood stem cell transplantation relapse after 10 years and restoration of hemoglobin levels by rituximab

A anemia hemolítica autoimune (AHAI) é uma doença na qual são produzidos anticorpos diretamente contra as glicoproteínas adsorvidas na superfície da membrana dos eritrócitos. Algumas medicações e outras associações têm sido implicadas. Descrevemos e discutimos um caso de livedo reticular associado à AHAI tratado com transplante de células-tronco de sangue periférico (TCTSP) e que entrou em total remissão por 10 anos. Após esse período, a paciente apresentou recaída, foi tratada com anticorpo anti-CD20 (rituximabe), e atualmente encontra-se em total remissão. O papel do TCTSP e o uso de rituximabe no tratamento de AHAI serão discutidos neste relato de caso.

Autoimmune hemolytic anemia (AIHA) is a disease where patients produce antibodies against erythrocytes directed towards membrane glycoproteins adsorbed onto the erythrocyte surface. Drugs and other associations have been implicated. It is described and discussed a case of livedo reticularis associated with AIHA treated with peripheral blood stem cell transplantation (PBSCT) that went into full remission for 10 years. After that period the patient relapsed and was treated with antibody anti-CD20, rituximab, and is now in full remission. The role of PBSCT and rituximab in the treatment of AIHA will be discussed.

Diagnóstico de dores do crescimento em uma população pediátrica brasileira: uma investigação prospectiva / Diagnosis of growing pains in a Brazilian pediatric population: a prospective investigation

Objective: To establish the clinical aspects of growing pains and to determine, through differential diagnosis, how many patients who referred themselves to a specialized clinic were found to have growing pains. Methods: This study prospectively examined the presence of growing pains in a self-reported population of children and adolescents with signs and symptoms (lower limb pains) of unexplained etiology. Results: A total of 345 children and adolescents were evaluated; 174 (50.4%) were males and 171 (49.6%) were females. Three hundred cases were classified as growing pains (87%). Conclusion: A high frequency of growing pains was found in our study population; it shows that in a prospective evaluation of patients with signs and symptoms of unknown etiology we can find a frequency higher than that reported in literature.

Objetivo: Estabelecer os aspectos clínicos de dores do crescimento e determinar, por meio de diagnóstico diferencial, quantos pacientes com essas dores foram espontaneamente a uma clínica especializada e obtiveram o diagnóstico de dores de crescimento. Métodos: Este estudo analisou prospectivamente a presença de dores do crescimento em uma população de crianças e adolescentes com sinais e sintomas (dores nos membros inferiores) de etiologia desconhecida. Resultados: Foram avaliados 345 crianças e adolescentes; 174 (50,4%) eram do sexo masculino e 171 (49,6%) do sexo feminino. Trezentos casos foram classificados como dor de crescimento (87%). Conclusão: Foi encontrada uma elevada frequência de dor de crescimento na população estudada e isso mostra que, em avaliação prospectiva de pacientes com sinais e sintomas de etiologia desconhecida, pode ser encontrada uma frequência maior de dores de crescimento do que a relatada na literatura.

Amiloidose AL em um adulto jovem: remissão clínica e laboratorial com transplante autólogo de células tronco / AL amyloidosis in a young adult: remission with autologous stem cell transplantation

Transplante autólogo de células tronco é uma das formas de tratamento da amiloidose primária ou AL. Os autores relatam um paciente de 46 anos com hematomas periorbitais bilaterais, macroglossia, em quem, na investigação, se constatou a presença de paraproteínas IgG Kappa no soro. O diagnóstico de amiloidose primária ou AL foi confirmado, e o tratamento proposto com condicionamento com doses altas de Melfalan, seguido de transplante autólogo de células tronco, determinou a remissão completa da doença com desaparecimento de sinais clínicos e ausência do componente monoclonal.

Autologous stem cell transplant is one of the therapies employed in the treatment of primary amyloidosis or AL. The authors report on a 46-year-old patient with bilateral periorbital hematomas, macroglossia who presented, during the investigation, IgG-Kappa paraprotein in serum. The diagnosis of primary amyloidosis or AL was confirmed and the treatment proposed consisted of high-dose melphalan as conditioning regimen before autologous stem cell transplant, which determined complete remission of the disease, along with the disappearance of clinical signs and absence of the monoclonal component.

Terapêutica biológica nas artrites inflamatórias / Biological therapy in infl ammatory arthritis

Recentemente, um grande número de agentes têm sido testadocomo terapia para doenças auto-imunes, revelando novos avanços napatogênese dessas doenças, o que vem revolucionando as condutasfrente a pacientes com doenças mediadas por imunidade. No presentetrabalho, relatamos as modalidades de terapia biológica no tratamentodesses tipos de afecções. Esses pacientes têm sido tratados comsucesso por esses agentes, de modo que o conhecimento adequadode seu uso, riscos e efeitos colaterais passou a fazer parte de umaboa prática clínica.

Rituximab (Mabthera), uma nova abordagem para tratamento da artrite reumatóide. Uma revisãosistemática / Rituximab (Mabthera), a new approach for the treatment of rheumatoid arthritis. A systematic review

Rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico capaz de reduziro repertório de linfócitos B que expressam CD20. Estudos clínicosrealizados em pacientes com diagnóstico definido de artrite reumatóideativa confirmaram que um ciclo único de rituximab aplicado por meiode duas infusões no intervalo de uma semana, associado a um regimesemanal de metotrexato, produz resposta clínica duradoura comparávelàquela observada com o bloqueio do TNF e pode reduzir a velocidadede dano estrutural nas articulações. Rituximab foi recentementeaprovado para tratamento de artrite reumatóide ativa não-responsivaao tratamento com agentes inibidores do TNF e apresenta um bom histórico de segurança, mas sua infusão pode gerar reações comfreqüência e gravidade variáveis que, na maior parte dos casos,podem ser evitadas com a administração intravenosa de corticóides eanti-histamínicos antes da infusão. O perfil de segurança do rituximaba longo prazo, a julgar pelo acompanhamento de pacientes tratadosem decorrência de linfomas não-Hodgkin, é favorável e motivador. Asdúvidas atuais sobre o uso do rituximab na artrite reumatóide são: a)como tratar falhas de resposta ao rituximab e b) falta de marcadoresconfiáveis para indicar de forma racional a melhor opção de agentebiológico a ser utilizado.

Análise retrospectiva de 5 anos dos padrões de utilização do infliximab num hospital terciário em São Paulo, Brasil / A retrospective 5-year analysis of the infliximab use pattern in a tertiary hospital in São Paulo, Brazil

O objetivo foi analizar o uso e a eficácia do tratamento com infliximab no HIAE de 2001 a 2006. O método utilizado foi o questionário respondido por clínicos que prescreveram infliximab. Os dados clínicos de cada paciente foram encaminhados pelo reumatologista responsável segundo padrões individuais. A principal razão para a prescrição do infliximab foi falha na resposta a outras drogas anti-reumáticas que modificam a doença. Foi definido como escalada no tratamentoo aumento e/ou diminuição no intervalo entre as infusões de infliximab (intervalo interinfusional). Resultados: A duração média do tratamento foi 78 ± 54 semanas. A maioria dos que abandonaram a terapia o fizeram nos primeiros dois anos devido principalmente à ausência/perda de eficácia. O tempo do tratamento dos que ainda tomaram infliximab foi 92 ± 23 semanas. Ajustes de dose foram freqüentes, a maioria com aumento, porém alguns pacientes toleraram aumento do intervalo interinfusional.Estes dados confirmam a eficácia de infliximab para tratamento das artrites inflamatórias. Aproximadamente 50% dos pacientes desistiram do tratamento e um terço necessitou de ajuste de dose. Alguns pacientes toleraram um maior espaçamento entre as doses.

Marcadores séricos de cartilagem na artrite reumatóide avançada / Serum cartilage biomarkers in late rheumatoid arthritis

O objetivo deste trabalho foi avaliar o valor clínico de dois novos marcadores séricos de cartilagem em pacientes com artrite reumatóide crônica. Cento e quarenta pacientes foram seguidos por um período médio de 12 anos e avaliados para a presença de glicoproteína-39 de cartilagem humana e para matrix de proteína oligomérica sérica e seu respectivo coeficiente de correlação entre os marcadores e um escore de atividade da doença. Os valores médios da matrix de proteína oligomérica sérica e glicoproteína-39 de cartilagem humana foram, respectivamente, 9 ± 6 ug/ml e 36 ± 16 ug/ml (p > 0,001) quando comparados aos controles. Uma correlação positiva foi observada entre os escores de atividade da doença e os biomarcadores (r = 0,67 para a glicoproteína-39 de cartilagem humana e r = 0,83 para a matrix de proteína oligomérica sérica). Conclusão: O presente estudo mostrade maneira inequívoca que pacientes com artrite reumatóide de longa duração mostram valores séricos mais elevados de marcadores bioquímicos do metabolismo da cartilagem e umacorrelação positiva com o escore de atividade da doença.

Influência da bromohexine sobre os níveis de lisozima da secreçäo lacrimal, o teste de rosa bengala e os sintomas oculares na síndrome de Sjögren / Influence of bromohexine on tear lysozyme level, rose-bengal test and ocular symptoms in Sjogren's syndrome

Foram estados, em 21 pacientes portadoras de Síndrome de Sjögren primária ou secundária, a influência da bromohexine sobre os níveis de lisozima da secreçäo lacrimal, teste de rosa bengala e sintomas oculares. Realizamos estudo cego com administraçäo de placebo (um comprimido por dia) e bromohexine (um comprimido de 48 mg por dia), durante 2 períodos consecutivos de 3 semanas (21 dias), com avaliaçöes do nível de lisozima lacrimal, sintomas oculares e teste de rosa bengala no dia antecedente ao ínicio do tratamento e após o uso de placebo (22§) e de bromohexine (44§ dia). Näo houve influência estatisticamente significante da bromohexine sobre os parâmetros analisados